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崇祯十年，他联合另外几支起义军由陕西南下四川，连续攻克三十多座城市，兵临成都城下，后来因为明廷命陕西官军入川夹剿，李自成等部才由四川返陕。
而张献忠在这段期间内主要活动于河南、安徽、湖北地区，同李自成的联系很少。
崇祯十一年，明朝廷眼看农民起义的声势越来越大，活动的范围越来越广，就通过增兵增饷对起义农民展开了全面的围剿。
李自成部在甘肃、陕西境内连续遭到重大挫折，原来联合作战的一些起义军首领也叛变投降，李自成只剩下一千名左右士卒转移到陕、川、鄂交界的深山老林里，避免同官军正面交锋。
这时，在河南、湖北、安徽一带活动的还有十几支起义军，其中实力比较强的是张献忠、罗汝才和革左五营（即马守应、贺一龙、贺锦、刘希尧、蔺养成五部）。
在形势日益恶化的情况下，张献忠和罗汝才先后在湖北谷城、房县接受明政府的招安。
受抚期间，他们既没有放下武器，也拒绝接受明政府的改编或调遣，很大程度上是一种斗争的策略。
然而，张献忠、罗汝才毕竟是有影响的人物，他们的受抚客观上助长了起义军中投降变节的逆流。
李自成的失利和张、罗的受抚，标志着明末农民战争一度转入低潮。
崇祯十二年五月，张献忠在谷城再度起义，接着罗汝才等三部也在房县重整义旗，这件事像一声春雷打破了万马齐喑的局面。
在这以后的一年半时间里，张献忠、罗汝才部起义军抗击了明朝廷用于围剿的绝大部分兵力，他们不畏险阻，机智顽强地同明督师阁部杨嗣昌调集的重兵相周旋。
他们用“以走致敌”
的战术不仅粉碎了官军的围剿，更重要的是拖住了官军主力，给包括李自成部在内的其他起义军创造了发展的机会。
这在明末农民战争史上是具有重大意义的。
崇祯十四年春天，李自成趁中原官军薄弱，于正月间一举攻克豫西重镇洛阳，处死崇祯皇帝的亲叔父福王朱常洵；二月，张献忠部攻克湖北襄阳，杀襄王朱翊铭；负责剿抚全局的明朝大学士杨嗣昌自知大祸临头，忧愤而死。
从此明末农民战争进入了**，由战略上的被动局面转入了主动出击。
如果说从崇祯十二年五月到次年年底张献忠在各部起义军中起了主导作用的话，那么从崇祯十四年起这种作用就转到了李自成手里。
李自成在仅仅两年时间里运用三攻开封围城打援的战术，先后在河南境内粉碎了明朝大员傅宗龙、汪乔年、丁启睿、孙传庭组织的几次围剿，歼灭了官军大批有生力量；并且在这期间实现了同罗汝才、革左五营联合作战，初步统一了除张献忠部以外的各支起义军。
崇祯十六年上半年，李自成被推举为奉天倡义营文武大元帅，完成了对罗汝才部和革左五营的改编，在襄阳建立了中央政权。
张献忠部也由安徽西进湖北，在武昌建立了大西政权。
此后，李自成部在崇祯十六年九月于河南郏县、汝州地区歼灭了孙传庭部陕西官军主力，趁势攻破潼关，占领西安，拔除了西北各地的官军据点，于1644年旧历正月初一正式建国大顺，改元永昌。
建国以后，李自成不失时机地率领大顺军渡河东征，发起了推翻明王朝的全面攻势。
三月十九日大顺军攻克北京，崇祯皇帝朱由检自缢煤山，明王朝276年的统治从此宣告结束。
到这年四月间，大顺军已经占领了包括陕西、宁夏、甘肃、青海、山西、河南、河北、山东八个全省在内的整个黄河流域，还管辖着湖北襄阳、荆州、德安、承天（大顺政权改为扬武州）四府和江苏北部以及湖南少数州县。
如果不是清军入关，大顺政权完成统一全国的大业已经指日可待了。
张献忠起义军虽然不是推翻明王朝的主力，但是它却大面积地摧毁了明王朝的地方政权，牵制了江南官军，有力地配合了大顺军的斗争。
崇祯十六年八月，张献忠率部由岳州攻入湖南，很快就占领了除湘西少数民族聚居区以外的湖南各地，并且派出部分军队攻入江西，占领了袁州、吉安等府县。
大西政权的重心由武昌移到了长沙和衡州。
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