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嘉靖三十八年（1559）五月，严嵩借口世贞的父亲王忬在蓟辽总督任内同蒙古部族作战于滦河失利，怂恿明世宗将王忬逮回，论死系狱。
王世贞得到消息马上丢官不做，从青州赶到北京，和弟弟王世懋每天到严嵩家里跪着哭泣，恳求设法解救。
老奸巨猾的严嵩口头上答应帮助想办法，“为谩语以宽之”
，实际上立意置王忬于死地。
世贞兄弟见面求严嵩没有效果，又天天穿着囚犯的衣服跪在路旁，拦住达官显贵的车轿叩头求救。
这些人因为害怕开罪严嵩，谁也不敢出头讲一句话。
次年十月，王忬终于被杀。
世贞兄弟扶榇回家，依制居丧三年。
穆宗隆庆元年（1567）八月，世贞兄弟伏阙上书讼父冤，得到大学士徐阶的帮助，恢复了王忬的官位。
王世贞也因言官的推荐，先后出任大名副使、浙江右参政、山西按察使、广西右布政使、太仆寺卿、右副都御史抚治郧阳等职。
万历四年（1576）迁南京大理寺卿，不久被给事中杨节劾罢。
万历六年起用为应天府尹，又被劾罢。
万历十二年（1584）起用为南京刑部右侍郎，他称病不赴官。
万历十五年（1587），和他关系较好的王锡爵秉政，起用他为南京兵部右侍郎，通理前俸得考满，升任南京刑部尚书。
不久，御史黄世荣说他曾经劾罢，不当计俸，“据故事力争”
。
世贞见仕途艰险，被迫在万历十八年辞职回乡。
这年冬天即去世，享年65岁。
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