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北国建德（572—578）年间，杨坚率水师3万，在河桥（今河南孟津东北黄河上）战胜齐军。
次年，随武帝灭齐，晋升柱国。
不久，杨坚转任亳州（今安徽亳州）总管。
宣帝继位后，因为杨坚是皇后之父，就征任他为上柱国、大司马。
宣帝每次外出巡幸，都委任他留守京师。
当时宣帝制定、颁行《刑经圣制》，法律严峻刻薄，杨坚认为法令繁多，非教化之道，极力劝谏，未被采纳。
杨坚地位和声望日益显赫，宣帝对此颇为疑忌。
宣帝有四个宠姬，都立为皇后，诸家争风吃醋，屡屡相互毁谤。
宣帝常愤然对杨皇后说：“我一定要灭你家族。”
然后召见杨坚，并命令左右道：“如其神色失常，当即处死。”
杨坚到后，从容自若，于是作罢。
北国大象二年（580年）五月，宣帝任命杨坚为扬州（今江苏扬州）总管。
杨坚将要赴任时，突患足疾，未能成行。
不久，宣帝驾崩，杨坚等人并没有立即公布消息，而是趁机用假诏书夺取了军政大权，以及京城部队的指挥权。
等一切准备就绪后，这才发布了皇帝去世的消息，辅佐小皇帝继位。
周氏诸王有在藩国的，杨坚唯恐他们生变，就借故把他们召还京师。
六月，诸王均到达长安。
相州（今河南安阳）总管尉迟迥自认为是重臣宿将，心中不服，遂在东部举兵，赵、魏之士，从者如流，十五日之内，已达十多万，加上宇文胄在荥州（今河南荣阳西北）、石怼在建州（今广东郁南东南）、席毗在沛郡（今江苏沛县）、席叉罗在兖州（今山东兖州），都举兵响应尉迟迥，尉迟迥又送其子为人质请陈朝援助。
杨坚命上柱国、郧国公韦孝宽迎战。
雍州牧、毕王宇文贤及赵、陈等五王，在得知宣帝病逝的消息之前，杨坚便用假诏书将他们召回到长安，然后收缴了他们的兵权和印信。
杨坚拘捕宇文贤斩首，不追究赵王等人的罪行，诏令五王可剑履上殿，入朝不趋，以稳其心。
韦孝宽在相州战胜尉迟迥，传首阙下，余党一一消灭。
起初，尉迟迥叛乱时，郧州（今山西稷山西南）总管司马消难举兵响应，淮南（今安徽寿县）州县多归附。
杨坚命襄州（今湖北襄樊）总管王谊讨伐，司马消难奔逃至陈。
荆（今湖北江陵）、郢（今湖北武昌）蛮族乘危叛乱，杨坚命亳州总管贺若谊征讨平定。
在这之前，上柱国王谦为益州（今四川成都）总管，他看到幼主在位，由杨坚辅佐，就发动巴（今四川巴中）、蜀民众，以救亡扶危为借口反对杨坚。
杨坚正致力于平定东土、山南，未来得及讨伐。
王谦进兵屯据剑阁（剑门关），攻陷始州（今四川剑阁）。
这时，杨坚命行军元帅、上柱国梁睿率军讨伐，打败王谦，传首阙下。
巴、蜀地势险要，人好作乱，于是毁坏剑阁通路，立碑铭垂诫后人。
在京五王阴谋反叛，日甚一日，杨坚携带酒肴造访赵王府第，想观其所为。
赵王埋伏下甲士宴请杨坚，杨坚差一点遭暗算，幸亏元胄护卫，才幸免于难，于是诛杀赵王招、越王盛。
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