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后来徐州城破，他跟着赵均用一起到了濠州城，和朱元璋共处过一段时间。
毛贵临危受命，每次作战总是冲锋在前，他的手下士兵的作战风格也尤为英勇顽强。
他率领这支铁军风餐露宿，转战千里，捷报频传。
尤其是在至正十七年（1357年），部队进入山东后，可谓势如破竹，无坚不摧。
当时参加红巾军起义的人大都是贫苦农民，吃不饱饭的人。
他们只知道攻城陷地，杀土豪，除恶霸，分粮食和财产给百姓，给百姓们解解气。
从来没有建立根据地的想法，每次打下一个地方住上几天，修整一下，然后又转身去打其他地方去了。
往往起义军前脚一走，土豪恶霸后脚就又回来了，照旧骑在百姓头上作威作福。
毛贵也没有文化，但他却意识到了这个问题，所以攻破济南后，就开始建设济南，准备在山东建立根据地，然后再稳扎稳打，进行北伐。
毛贵的这一做法被后世肯定，也正因为他重视山东根据地建设，所以红巾军的北伐反元工作被毛贵推到了顶峰。
与此同时，元朝政府派兵攻打淮安，赵均用败逃，无处可去，听说昔日的手下毛贵搞得风生水起，于是就率领手下残兵逃到了山东，依附了毛贵。
就算曾经做过上司，但现在怎么说都是寄人篱下，可赵均用心理上没有调整过来，时常与毛贵争吵，最后竟杀了毛贵。
毛贵可是山东红巾军最得民心的领导，他这一死可不得了，马上引起了红巾军内部的重大分裂。
正在远征辽阳的毛贵部将续继祖得知后，立即回师山东，在益都终于杀了这个千年祸害赵均用。
赵均用的部将们得知续继祖杀了赵均用，哪肯罢休，又率领人马与续继祖仇杀，益都、济南一带的起义军全都乱了套，陷入了混战，打得是天昏地暗。
红巾军的内斗，让元军有机可乘，山东各部义军纷纷遭到了元军的围剿，山东全省又再次落入了元军之手。
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