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路德的揭竿而起首先引发了一场大争论，伊拉斯谟也被卷入其中，尽管他不愿被卷入。
伊拉斯谟与路德也发生了直接的论战。
宗教改革前，路德对伊拉斯谟充满敬佩之情，1516年伊拉斯谟的希腊文版《新约》问世后，路德便将之作为自己的工具书，他认为伊拉斯谟用人文主义的方法研究《圣经》很有价值。
路德还给伊拉斯谟写过一封信，表示对他的钦敬。
他称伊拉斯谟为“我们的喜乐和我们的希望。
有谁不就教于他呢”
[9]？路德和伊拉斯谟两人有很多共同点，都指责当时的教会，都与教皇有争执，基督教人文主义与新教思想也有颇多相通之处，都主张改革教会。
但是怎样改革教会？分歧出在此处，宗教改革运动所隐藏和分裂的战争的威胁，令伊拉斯谟吃惊，使他走向路德的反面，但他对教会的批判又使他不能完全站在罗马教廷的立场上。
因此他只好小心谨慎地保持中立的立场。
他在给西班牙普伊主教马利安努斯的一封长信中说，他并不喜欢路德的著作，他一开始就担心它们会激起**，但又说他不敢与别人一起去反对改革，“因为他担心他可能会触犯上帝”
[10]。
但他尚未公开表明不支持路德。
在君主们、红衣主教们和教皇的催迫下，他不得不表明态度，并同意说明在哪一点上与路德不同，于是于1524年他出版了《论意志自由》（Deliberoarbitrio，英文为OheWill），对路德的一些观点进行批评。
这种批评又引发了路德的反批评，于是你来我往不断升级。
伊拉斯谟不愿介入争端，他所做的论争往往只是学理性的，他想竭力躲开这场运动，并为此而表示他永远依靠罗马教廷。
然而教廷并不买他的账，他的基督教人文主义实际上对宗教改革运动起了催生作用，在他死后，教皇保罗四世把他列在名声极坏的异端分子之中，并将“他的注释、注解、附注、对话、书信、译本”
和其他著述，一律归在第一批“禁书目录”
之中。
作为一位文化领袖，宗教改革和反宗教改革势力的双方都希望得到他的支持。
然而伊拉斯谟未能充分满足教廷的要求，也拒绝了改革者的要求。
当时的改革者向伊拉斯谟提出了真诚的希望，希望他勇敢地站出来旗帜鲜明地反对教廷：“哦！
鹿特丹的伊拉斯谟，您现在在哪里？……请看看世间权力的无道暴政，即那黑暗势力，会做出些什么来。
听着，您这位基督的骑士！
请您贴近基督的身旁向前驰骋；请您捍卫真理，去摘取殉道者的桂冠！
您现在年事已高。
我曾听您许下诺言，要再积极服务两三年；我恳求您将这段时间用在做有利于福音和真正基督教信仰的工作，并请相信，地狱的大门，即罗马教廷，正如基督所说，是战胜不了您的。”
[11]但是伊拉斯谟没能勇敢地站出来，其犹疑退缩的立场让人失望，“使路德感伤最深的是鹿特丹的伊拉斯谟所采取的立场”
[12]。
“伊拉斯谟是一个不容有中立的时代确立自己是中立的人”
[13]，“这使他成为大争论的双方都瞧不起的人；这使他处于完全孤立的地位，没有朋友，也没有影响。
他总是采用最可鄙的办法避开将他拉向左或右的企图；他放弃了他早先的许多原则，或作了很大的更改，以至于它们都变得面目全非”
[14]。
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